STABILITAS OBAT

Kestabilan suatu zat merupakan faktor yang harus diperhatikan dalam membuat formulasi suatu sediaan farmasi. Hal ini penting mengingat suatu obat atau sediaan farmasi biasanya diproduksi dalam jumlah yang besar dan memerlukan waktu yang lama sampai ketenangan pasien yang membutuhkannya. Obat yang disimpan dalam jangka waktu yang lama dapat mengalami penguraian dan mengakibatkan hasil urai dari zat tersebut bersifat toksik sehingga dapat membahayakan dan dampak negatif bagi jiwa pasien. Oleh karena itu perlu diketahui apa yang dimaksud kestabilan obat dan faktor-faktor apa saja yang mempengaruhi kestabilan suatu zat dapat sehingga dapat dipilih suatu kondisi dimana kestabilan obat optimum.

               Penjelasan diatas menjelaskan kepada kita betapa pentingnya kita mengetahui pada keadaan yang bagaiman suatu obat tersebut aman dapat tahan atau bertahan lama, sehingga obat tersebut dapat disimpan dalam jangka waktu yang lama tanpa menurunkan khasiat obat tersebut.

Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan suatu produk obat atau kosmetik untuk bertahan dalam batas spesifikasi yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan untuk menjamin identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian produk tersebut. Sediaan obat atau kosmetika yang stabil adalah suatu sediaan yang masih berada dalam batas yang dapat diterima selama periode penyimpanan dan penggunaan, dimana sifat dan karakteristiknya sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat.

               

Stabilitas suatu obat juga dapat diartikan hal-hal  yang mencakup masalah kadar obat yang berkhasiat. Batas kadar obat yang masih bersisa 90% tidak dapat lagi disebut sub standar waktu diperlukan hingga tinggal 90% disebut umur obat. ( Alfred Martin, 1983 )

Ada bebrapa pendekan untuk kestabilan dari preparat-preparat farmasi yang mengandung obat-obat yang cenderung mengurai dengan hidrolisis. Barang kali paling nyata adalah  reduksi atau eliminasi air dari sistem farmasi. Bahkan bentuk-bentuk sediaan padat yang mengandung obat-obat labil dalam air dari harus dilindungi dari kelembaban atmosfer. Ini dapat dibantu dengan menggunakan suatu penyalutan pelindung tahan air menyelimuti tablet atau dengan menutup dan menjaga obat dalam wadah yang tertutup rapat. (Lachman, 1994)

Suatu obat kestabilannya dapat dipengaruhi juga oleh pH, dimana reaksi penguraian dari larutan obat dapat dipercepat dengan penambahan asam (H⁺) atau basa (OH^-) dengan menggunakan katalisator yang dapat mempercepat reaksi tanpa ikut bereaksi dan tidak mempengaruhi hasil dari reaksi. (Ansel, 1989)

Kestabilan dari suatu zat merupakan faktor yang harus diperhatikan dalam membuat formulasi suatu sediaan farmasi. Hal itu penting mengingat sediaannya biasanya diproduksi dalam jumlah yang besar dan juga memrlukan waktu yang lama untuk sampai ketangan pasien yang membutuhkannya. Oabt yang disimpan dalam jangka waktu yang lama dapat mengalami penguraian dan mengakibatkan hasil urai dari zat tersebut bersifat toksik sehingga dapat membahaykan jiwa pasien. Oleh karena itu, perlu diketahui faktor-faktor apa saja yang mempengaruhi kestabilan suatu zat hingga dapat dipilih suatu kondisi dimana kestabilan obat tersebut optimum. (Anonim, 2004)

Stabilitas fisik dan kimia bahan obat baik dan trsendiri dengan bahan – bahan dari formulasi yang merupakan kriteria paling penting untuk menentukan suatu stabilitas kimia dan farmasi serta mempersatukannya sebelum memformulasikan menjadi bentuk-bentuk sediaan. (Ansel, 1989)

Untuk obat-obat tertentu 1 bentuk kristal atau polimorf mungkin lebih stabil dari pada lainnya, hal ini penting supaya obat dipastikan murni sebelum diprakarsai percobaan uji stabilitasnya dan suatu ketidakmurnian mungkin merupakan katalisator pada kerusakan obat atau mungkin menjadikan dirinya tidak akan stabil dalam mengubah penampilan fisik bahan obat. (Parrot, 1968)

Kestabilan suatu sediaan farmasi dapat dievaluasi dengan test stabilitas dipercepat dengan mengamati perubahan kosentrasi pada suhu yang tinggi. (Lachman, 1994)

Kestabilan suatu obat dapat dipengaruhi oleh beberapa faktore antara lain panas, cahaya, oksigen, kelembaban, pengaruh pH dan mikroorganisme. Disini kestabilan suatu obat dapat dipercepat dengan meningkatkan suhunya. Dengan demikian batas waktu kadaluarsa dari suatu obat dapat diketahui dengan tepat. (Anonim, 2004)

Interkonversi bentuk hidrat dan anhidrat dari ampicilin dapat memiliki efek yang berkaitan pada laju  pelarutan dari formulasi berarti berkaitan dengan ketersediaan hayati. Bentuk dari anhidrat lebih larut dibandingkan dengan berat murni kelarutannya pada suhu 37^o C telah ditentikan bagian fungsi dari pil untuk ke suatu bentuk kristal. (A.C. Kenneth, 1991)

Perbedaan bahan obat karena susunan kimianya masing-masing memasukkan pengaruhnya dalam sistem biologi. Beberapa bulan dihubungkan dengan lainnya secara kimiawi dan memasukkan pengaruh yang sama. Modifikasi bahan obat yang ada secara kimia dapat menghasilkan senyawa baru dengan kelebihan-kelebihan terapeutiknya dibandingkan dengan senyawa-senyawa yang paten. Jadi suatu ciri senyawa mungkin diolah secara sintesis dari suatu susunan aktifitas dasar farmakologi untuk mendapatkan bahan-bahan obat yang lebih baik dalam satu kelompok senyawa . senyawa-senyawa yang mempunyai kelebihan terhadap lainnya akan didahulukan pengembangan & pemakaian.(Ansel, 1989)

Pada umunya penentuan kestabilan suatu zat dapat dilakukan dengan cara kinetika kimia. Cara ini tidak memerlukan waktu yang lama sehingga praktis digunakan dalam bidang farmasi.

    Hal-hal yang penting diperhatikan dalam penentuan kestabilan suatu zat dengan cara kinetika kimia adalah:

1.      Kecepatan reaksi

2.       Farktor-faktor yang mempengaruhi kecepatan reaksi

3.       Tingkat reaksi dengan cara penentuannya

4.      Kelembaban

5.      Cahaya

6.      Oksigen

7.      pelarut, 

8.      aspek  fisika,  kimia,  mikrobiologi, 

9.      perancang suatu sediaan farmasi guna mencegah hilangnya  zat  aktif,  berubahnya  senyawa  aktif  menjadi  tidak  aktif  atau  menjadi senyawa  toksik,

10.  Hilangnya  elegansi  produk  dan menurunnya kualitas label. 

Stabilitas fisika dalam penetuan kestabilan suatu zat  meliputi penampilan, konsistensi, warna, aroma, rasa, kekerasan, kerapuhan, kelarutan, pengendapan, perubahan berat, adanya uap, bentuk dan ukuran partikel. Stabilitas kimia meliputi degradasi formasi produk, kehilangan potensi (bahan aktif), kehilangan bahan-bahan tambahan (pengawet, antioksidan dan lain-lain). Stabilitas mikrobiologi meliputi perkembangbiakan mikroorganisme pada sediaan nonsteril, sterilisasi dan perubahan efektivitas pengawet.

Uji Stabilitas

Uji stabilitas dimaksudkan untuk menjamin kualitas produk yang telah diluluskan dan beredar di pasaran. Dengan uji stabilitas dapat diketahui pengaruh faktor lingkungan seperti suhu dan kelembaban terhadap parameter–parameter stabilitas produk seperti kadar zat aktif, pH, berat jenis dan net volume sehingga dapat ditetapkan tanggal kedaluwarsa yang sebenarnya.

Berdasarkan durasinya, uji stabilitas dibagi menjadi dua, yakni:

·         Uji stabilitas jangka pendek (dipercepat)

o   Uji stabilitas jangka pendek dilakukan selama 6 bulan dengan kondisi ekstrim (suhu 40±20C dan Rh 75% ± 5%). Interval pengujian dilakukan pada bulan ke – 3 dan ke-6.

·         Uji stabilitas jangka panjang (real time study)

o   Uji stabilitas jangka panjang dilakukan sampai dengan waktu kedaluwarsa produk seperti yang tertera pada kemasan. Pengujiannya dilakukan setiap 3 bulan sekali pada tahun pertama dan setiap 6 bulan sekali pada tahun kedua. Pada tahun ketiga dan seterusnya, pengujian dilakukan setahun sekali. Misalkan untuk produk yang memiliki ED hingga 3 tahun pengujian dialkukan pada bulan ke-3, 6, 9, 12, 18, 24 dan 36. Sedangkan produk yang memiliki ED selama 20 bulan akan diuji pada bualn ke-3, 6, 9, 12, 18 dan 20.Untuk uji stabilitas jangka panjang, sampel disimpan pada kondisi:

§  Ruangan dengan suhu 30+-20C dan Rh 75+-5% untuk menyimpan produkprodukdengan klaim penyimpanan pada suhu kamar.

§  Ruangan dengan suhu 25+-20C dan Rh 75+-5% untuk menyimpan produkprodukdengan klaim penyimpanan pada suhu sejuk.

Ruangan untuk uji stabilitas dibagi menjadi empat bagian, yaitu:

a)      Ruangan dengan suhu 40±20C dan Rh 75% ±5%

b)       Ruangan dengan suhu 30±20C dan Rh 75 %±5%

c)      Ruangan dengan suhu 25±20C dan Rh 40% ±5 %

d)     Ruangan dengan suhu 40±20C dan Rh ≤ 35%

Uji stabilitas dilakukan terhadap produk baru atau setiap kali terjadi perubahan proses produksi (alat baru atau metode pengolahan), perubahan formula, perubahan bahan awal dan bahan pengemas. Sedangkan pada produk yang sudah tervalidasi namun tidak mengalami perubahan selama proses produksi maka dilakukan post marketing stability test. Post marketing stability test dilakukan dengan mengambil sampel dari salah satu batchpertahun dari suatu produk, kemudian dilakukan pengujian tiap 12 bulan sekali hingga masa kedaluwarsanya.

Pemantauan terhadap finished goods retained sample juga dilakukan. Untukretained sample dengan klaim penyimpanan pada suhu kamar, disimpan pada ruangan bersuhu 300C dengan kelembapan yang tidak ditentukan. Retained sample diambil untuk setiap batch dengan diambil secukupnya untuk dapat dilakukan dua kali analisis. Retained sample yang diambil meliputi produk jadi, raw material dan bahan kemas. Retained sample produk jadi dengan klaim penyimpanan pada kondisi sejuk, disimpan di ruangan ber-AC. Finished goods retained sample disimpan sampai satu tahun setelah kedaluwarsanya.

Alat Uji Stabilitas Obat

Alat Uji Stabilitas Obat – Alat Lab Climatic Chamber sangat berguna sebagai alat uji stabilitas obat baik dipercepat maupun jangka panjang.

Alat lab climatic chamber digunakan untuk mensimulasikan suhu dan kelembaban gradien di dinding atau atap. dapat digunakan dalam dua cara:

·         Sebuah benda uji dapat dipasang untuk membentuk tutup climatic chamber, yang memungkinkan penelitian pada efek gradien suhu dan kelembaban relatif pada struktur berpori.

·          bagian atas dapat ditutup dengan pelat logam, sehingga silinder nya membungkus spesimen yang diuji di ruang kedap udara.

Dari hasil uji stabilitas, maka kita dapat mengetahu masa edar dari suatu obat. Masa edar didefinisikan sebagai periode waktu yang ditetapkan pada tingkat konfidensi 95% bahwa dalam periode waktu tersebut produk tetap mengandung zat aktif tidak kurang dari batas bawah spesifikasi dari jumlah yang tertera pada label.

 Contohnya, suatu obat memiliki tanggal kadaluarsa Juli 2009, maka sampai Juli 2009 produk tersebut masih memenuhi syarat mutu. Jadi adanya tanggal kadaluarsa suatu obat merupakan jaminan mutu dari obat tersebut, jika suatu obat telah melewati batas daluarsanya maka tidak ada lagi jaminan terhadap mutu obat tersebut.

Cara Menentukan Tanggal Kadaluwarsa Suatu Produk

Cara menentukan tanggal kadaluwarsa suatu produk dipengaruh faktor lingkungan seperti temperatur, kelembaban, dan cahaya.

Dari uji stabilitas diatas kita juga dapat menentukan tanggal kadaluwarsa atau masa edar suatu produk.Data hasil pengujian tersebut akan diolah secara statistika, sampai akhirnya kita menemukan tanggal kadaluarsa (masa edar) secara kuantitatif, dan tanggal tersebutlah yang akan dijadikan patokan kadaluarsa obat yang nantinya harus dicantumkan dalam kemasan obat.

Orde  Reaksi

 Orde Reaksi  adalah jumlah atom atau molekul yang terlibat dalam reaksi yang konsentrasinya menentukan laju reaksi.

Cara Menentukan Orde Reaksi

·         Dengan mensubstitusikan konsentrasi zat yang diperoleh ke dalam persamaan orde reaksi, bila diperoleh harga k yang relative konstan berarti reaksi berjalan pada orde tersebut

·         Dengan membuat grafik hubungan antara konsentrasi yang diperoleh terhadap t. Jika sesuai dengan salah satu grafik, maka reaksi berjalan pada orde tersebut.

o   Grafik orde nol : c vs t

o   Grafik orde-satu : log c vs t

o   Grafik orde-dua : 1/c vs t

·         Dengan cara waktu paruh

·         Secara umum : t1/2 = 1/Cn-1

·         Dilakukan 2 percobaan dengan konsentrasi yang berbeda, maka

(t1/2)1 /(t1/2)2 = [C2 /C1] (n-1)

log (t1/2)1 /(t1/2)2 = (n-1) log C2 /C1

Orde reaksi nol

·         dA/dt = k0 re orde 0 ; - dA/dt = k[A] reaksi orde 1

·         Integrated between initial absorbance A0 at t0 and At, the absorbance after t hours :

o   Ao ∫At dA = - k0 0∫t dt

o   At – A0 = - k0t

o    At = A0 – k0t A

o   • t1/2 = . A0/k0

Orde Reaksi Satu

·         2 H2O2 = 2 H2O + O2

·         dC/dt = Kc

·         Integrating between C0 at t0 and C at time t, giving :

·         Co∫C dC/C = - k 0∫t dt

·         ln C - ln C0 = - k(t-0)

ln C = lnC0 – kt

log C = log C0 – kt/2.303

·         k = 2.303/t log C0/C

·         C = C0e-kt

·          C = C0 10-kt/2.303

·         k = 2.303/t log a/a-x ; k = det-1; t90 = 0,105/k

·          t=2,303/k log a/a-x = 2,303/k log 500/250=0,693

Orde Reaksi Dua

·         A + B→ produk a b

·          -d[A]/dt = -d[B]/dt = k[A][B]

·          dx/dt = k(a-x)(b-x)

·          Jika (A) = (B) maka dx/dt = k(a-x)2

·         o∫x dx/(a-x)2 = k 0∫t dt

·          (1/a-x)-(1/a-0) = kt

·         k = 1/at (x/a-x)

·         k = l mol-1 det-1

·          t1/2 = 1/a k; t90 = 1/9a k

Persamaan ARRHENIUS

• k = A. e-ΔE/RT\

• log k = log A – ΔE/2,303R . 1/T

o   k = tetapan laju reaksi

o   ΔE = energi aktifasi

o   R = tetapan gas

o   T = temperatur

• Laju reaksi akan naik 2-3 kali untuk setiap kenaikan suhu 10oC

• Dengan menentukan harga k pada berbagai suhu dan menggambarkan 1/T vs log k,diperoleh ΔE dari kemiringan garis dan A dari intersep

• Persamaan Arrhenius tidak berlaku bagi reaksi eksplosif, reaksi enzimatis, reaksi peragian